肺癌围术期精准治疗的中国探索
在肺癌药物研发领域，中国自主研发的创新靶向药物不仅为中国患者带来良好疗效，也逐步走向海外。本期【贝家讲坛】特邀首都医科大学宣武医院支修益教授、中山大学肿瘤防治中心张兰军教授与浙江大学医学院附属第一医院胡坚教授担任嘉宾，围绕非小细胞肺癌（NSCLC）围术期精准治疗、埃克替尼术后辅助治疗与恩沙替尼全球化布局展开探讨。
埃克替尼：EVIDENCE研究奠定术后辅助治疗新模式
张兰军教授指出，在肺癌创新药领域，埃克替尼是创新药典范，其辅助治疗领域的EVIDENCE研究在《柳叶刀·呼吸医学》杂志发表，为国内乃至全球肺癌的靶向治疗提供了突破性进展范例。
EVIDENCE研究是首个在中国人群中开展的Ⅲ期注册研究，两年内每日口服埃克替尼125mg，结果显著优于标准术后辅助化疗。研究表明，对于具有活性突变的Ⅱ~Ⅲ期非小细胞肺癌患者，术后两年的埃克替尼治疗可以优于4个疗程的化疗，为术后辅助治疗奠定了新的治疗模式基础。此外，埃克替尼早已进入中国医保，在患者的经济负担和普及性方面也做出了很好的表率。
未来，埃克替尼还将在更早期的肺癌患者中开展研究，包括ⅠB期甚至ⅠA期；同时探索治疗的最佳时长。对于具有19外显子单纯突变的患者，两年或三年的埃克替尼治疗可能已足够，但对于21外显子突变或伴有共突变（如TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53突变、RB1突变）的高危患者，或病理特征显示微乳头成分超过20%或低分化的患者，是否需要联合其他治疗手段或更长时间的治疗，还需要进一步验证。最终目标是通过细化和区分患者群体，实现更加精准的术后辅助治疗。
恩沙替尼：自主研发走向全球
过去十年，中国医药创新取得飞速进步，越来越多的中国创新药物在国内上市服务患者的同时，也逐渐走向国际市场。贝达药业主导的恩沙替尼已完成全球多中心临床研究，并于2020年在中国上市。目前恩沙替尼已向美国FDA提交新药申请，并完成了大部分的数据和生产现场核查。如果进展顺利，预期今年年底恩沙替尼将在美国获批上市——这将是首个由中国公司主导并在全球上市的针对肺癌的靶向药物。
从临床数据看，恩沙替尼在同类药物中具有很强的竞争力：在中国上市以来临床表现十分出色，随着未来在美国获批上市，有望进一步走向国际市场，在美国、欧洲及新兴市场探索更多应用空间。
顺应时代，调整肺癌精准治疗策略
张兰军教授介绍，过去30年肺癌的外科治疗主要依赖手术切除，术后不做后续治疗；过去20年，靶向治疗逐渐从晚期肺癌扩展到早期肺癌，尤其是围手术期治疗。如今，术后辅助治疗和新辅助治疗中应用靶向药物，主要基于EGFR活性突变展开。
近年来各项Ⅱ期和Ⅲ期临床研究的深入开展，包括一代和三代药物的研究，奠定了术后辅助靶向治疗的基础。除了EGFR领域的埃克替尼之外，还有恩沙替尼的布局，未来可能在其他靶点上重复EGFR的成功。此外，针对罕见靶点如MET14外显子跳跃突变、ROS1重排和NTRK融合等患者的围手术期治疗，也逐渐纳入研究范围。术后辅助靶向治疗的最佳持续时间、是否联合化疗、合并其他驱动基因突变患者的治疗布局等，都是今后的研究重点。
肺癌围手术期综合治疗应“功”守有道
胡坚教授强调，通过手术可以消灭实体肿瘤的原发病灶，进行淋巴结清扫，并通过术后精准分期，在病理诊断基础上进行分子诊断，识别出包括EGFR和ALK两大突变在内的驱动基因突变人群。
过去术后辅助治疗一直处在“化疗时代”，化疗的副作用如脱发、呕吐、恶心和乏力等，常让患者承受巨大痛苦。相比之下，靶向治疗不仅带来显著的疗效提升，还有副作用的有效控制，为患者提供了更安全、更精准的治疗选择。如今的术后靶向治疗不仅能通过手术清除主要病灶，还有望清除残留的微小病灶，有效控制术后的复发和转移。
面临的挑战之一是手术后如何降低约20%的肺癌复发率。对于携带驱动基因突变的可手术患者，目标是把手术真正做到名副其实的肺癌根治术，做好手术与围术期治疗，最终实现综合治疗效果。只有当可手术的早期患者实现真正治愈，晚期病人生存期显著延长，肺癌治疗才能进入全生命周期的慢病化管理。
辅助治疗时长的探索：至少三年可能带来更多治愈
支修益教授介绍，几十年来传统早期肺癌患者的五年生存率约70%左右。特别是一些基层医院，由于手术过程不够规范、淋巴结清扫不彻底，术后残留的肺门淋巴结可能存在癌细胞侵袭。
随着靶向治疗理念的引入，先是术后辅助化疗、术后辅助靶向治疗，再到术后辅助化疗结合免疫治疗，显著延长了临床早中期患者的生存时间。本次会议讨论了7项术后辅助治疗的临床研究，其中值得关注的是石远凯教授牵头的凯美纳三年术后辅助治疗研究。研究提示，短期的辅助治疗（例如半年、一年到一年半）在某些情况下可能有所不足；如果能够进行全过程管理、有基因检测结果支持、患者能够耐受一定毒副作用，至少三年的术后辅助治疗才可能带来更多患者的临床治愈，尤其是局部晚期或局部中晚期的患者，三年以上的术后辅助治疗是必须的。
以上专家意见为肺癌围术期精准治疗的临床决策与后续研究提供了重要参考，从辅助治疗人群的细化、靶点的拓展到治疗时长的优化，中国自主研发的靶向药物正在书写属于自己的循证证据。
